Neuron︱重庆医科大学董志芳/任春光团队合作发现脑膜固有免疫信号有助于缓解社会威胁带来的负面情绪

2024年11月18日，重庆医科大学附属儿童医院董志芳团队联合重庆医科大学基础医学院任春光团队在Neuron期刊上发表了题为"Meningeal neutrophil immune signalinginfluences behavioral adaptation following threat"的研究论文，发现脑膜中性粒细胞感知社会威胁并整合机体内部状态，从而负向调节恐惧情绪和防御行为。该项工作揭示了调节情绪和行为的神经免疫回路的动态特征，增进了对大脑如何整合免疫信号以响应社会线索的理解，为开发针对情绪和行为障碍的新疗法提供了科学基础。

研究人员首先将雄性和雌性小鼠分别暴露于唤起强烈负面情绪的社会情境（同类系小鼠）或非社会情境（玩具、声音）中。短时间内反复暴露后，对小鼠硬脑膜白细胞中表面标志物进行流式分析。结果发现，社会威胁干预（而不是非社会威胁）会导致雄性小鼠（而不是雌性）脑膜中性粒细胞表面分子表达的可逆性增加（在暴露后3小时后减少）。同时，这些中性粒细胞表现出增强的呼吸爆发、延长的寿命以及改变的转录谱，类似于完全激活前的启动（primed）表型（Fig.1）。

随后，研究人员想知道，威胁暴露后脑膜中性粒细胞的活动是否会影响的行为表型（即对同类系小鼠的回避行为）。结果发现，在雄性小鼠中，脑膜中性粒细胞启动表型伴随着对回避反应的行为适应（指个体在反复暴露于刺激后，对刺激的反应减弱），相反，雌性小鼠似乎难以从社交回避中恢复。通过抗体（α-Ly6G）/启动剂（GM-CSF）耗竭/激活脑膜中性粒细胞，可以分别在雄性小鼠中抑制/在雌性小鼠中重现上述行为表型（Fig.2）。

上述结果引发了是否存在中性粒细胞介导的特定免疫信号调节威胁相关的大脑活动的疑问。中性粒细胞通过脱颗粒、快速扩张膜蛋白以支持杀菌效应。在没有实际感染的情况下，其表面蛋白增加应当是为数不多的终末事件之一。研究人员注意到中性粒细胞特异性表面抗原CD177在暴露于社会威胁后显著上调，该蛋白被确定为遏制感染的强效效应蛋白。鉴于CD177在应对病原威胁中的负反馈作用，研究人员想知道这一信号是否也在应对心理威胁时发挥作用。利用基因敲除小鼠、神经免疫互作研究方法（抗体/细胞因子治疗、骨髓嵌合、颅骨移植），同时结合经典神经生物学技术（全细胞膜片钳电生理记录、在体钙信号记录、化学遗传学），研究人员发现由社会威胁诱导的中性粒细胞膜CD177信号以接触依赖的方式驱动脑膜适应性免疫向Type-1免疫倾斜，而这一后果导致了位于脑膜下方的边缘前皮层（PrL）抑制性突触数量的扩张。上述皮层特征的改变由Type-1型细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）介导，并钝化了PrL对威胁相关刺激的反应性（Fig.3），最终表现为减弱的防御行为。

研究还发现威胁情境中的社会变量是触发性别二态性脑膜中性粒细胞免疫反应的关键。雄性保有对社会相关刺激的睾酮反应性10，而这类一过性的雄激素信号驱动了脑膜中性粒细胞启动、IFN-γ产生、回避行为抑制。在社会威胁暴露后的雌性小鼠中给予单次睾酮治疗，可使它们脑膜免疫和行为表型“雄性化“。重要的是，在非社会威胁情境中添加社会刺激也可触发上述神经免疫过程（Fig.4）。最后，研究人员通过对恐惧暴露相关血液转录组数据的再分析，评估了该性激素-免疫-情绪调节轴在人类中的保守性，结果表明在人类男性对威胁的反应中，睾酮信号、中性粒细胞活动和减弱的压力反应之间存在平行关系，这提示研究人员发现的调节机制也可能在人类情绪调节中发挥作用。

本论文的第一作者为董志芳教授组的吴彬博士和任春光教授组的孟玲博士。研究工作得到赵燕副教授、李俊杰博士、田秋云博士、庞亚燕博士等人的技术支持。董志芳教授和任春光教授为该论文的通讯作者。同时，该研究还得到国家自然科学基金面上项目、重庆市自然科学基金重点项目和重庆医科大学未来医学青年创新研究团队项目等资助。